·综　　述·
瘦素的信号传输及其在消化器官损伤中的作用
林季,颜光涛
(解放军总医院基础医学研究所生化研究室,北京100853)
关键词:瘦素; 　信号传输; 　修复
中图分类号:R392. 32 　　文献标识码:A 　　文章编号:100621703 (2007) 0320187203
收稿日期:2007202223 ;修回日期:2007204224
基金项目:国家自然科学基金(No. 30670821) 、解放军总
医院苗圃基金(No. 06MP83)
　　瘦素(Leptin) 亦称消脂素,是一种由ob 基因编码的活性蛋白,主要参与机体摄食、能量代谢和体重平衡的调节,发挥抑制摄食和促进能量消耗的作用。此外,它还参与激活交感神经、调控胰岛素代谢、促进造血和调节免疫应答,并在创伤修复、生殖和内环境紊乱恢复等方面起一定的作用[ 1 ] 。近年来对Leptin 多样性功能的研究逐步深入,本文就Leptin 相关的信号传输途径以及Leptin 在消化器官损伤中的作用综述如下。
1 　Leptin 相关的细胞内信号传输途径
111 　J anus 激酶/ 信号传输与转录活化子途径J anus 激酶/ 信号传输与转录活化子(JA K/STA T) 途径是介导Leptin 信号传输的主要通路。胞质酪氨酸激酶作为JA K 家族的成员, 结合于Leptin 受体(OB2R) 上,其识别位点分布于受体特异的膜近端, 与OB2R 结合的JA K 亚型主要是JA K1 和JA K2 。在生理条件下,OB2R 信号传输过程中仅JA K2 被激活。OB2R 的第985 、1138 位酪氨酸被磷酸化后,可作为下游信号分子的结合位点。磷酸化的第1138 位酪氨酸可作为STA Ts 蛋白的结合位点,若其被丝氨酸取代则可特异地阻断STA Ts 引起的信号传递。在STA Ts 蛋白的异构体中,主要是STA T3 参与OB2R 引起的信号传递。STA Ts 蛋白与胞膜上的OB2R 特异性结合,酪氨酸被JA Ks 磷酸化后,STA Ts 蛋白与受体解离并形成同型或异型二聚体,进入细胞核内调节c2f os 、c2j un 等基因的表达[1 ] 。
112 　丝裂原活化的蛋白激酶途径
   细胞外信号调节激酶( ERK1/ 2) 作为丝裂原活化的蛋白激酶(MAPK) 家族的成员,均为丝/ 苏氨酸激酶,激活后可介导细胞外刺激引起的信号传递。Leptin 与完整的长型OB2R 结合后也能激活ERK1/ 2 介导的信号通路,OB2R 中第985 位酪氨酸与JA K1 或JA K2 结合后而被磷酸化,为含有SH2 结构域的蛋白提供一个结合位点,该位点酪氨酸被磷酸化后即活化上游信号分子ERK 激酶,活化的后者再磷酸化ERK1/ 2 使其激活,最终导致特异的靶基因(如c2f os 或eg r21) 表达增强[2 ] 。
113 　磷脂酰肌醇232激酶信号通路
　　Leptin 能够通过与胰岛素信号级联中的某些信号分子相互作用,参与调控胰岛素介导的信号传递。胰岛素受体亚型通过本身的激酶引起酪氨酸磷酸化而被激活(它们的一个重要靶蛋白是磷脂酰肌醇232激酶( PI3 ) 激酶) ,引发PI3 依赖的丝/ 苏氨酸激酶的激活,同时通过活化另一种丝/ 苏氨酸激酶Akt ,调节糖原合酶的磷酸化过程[3 ] 。Leptin 可激活PI3 激酶并影响激素敏感性脂酶的活性,还可增强胰岛素受体亚型21 相关的PI3 激酶活性,而PI3 激酶通过激活cAMP 降解酶的活性,促进下游信号传递。
114 　其他可能的效应信号通路
　　　Leptin 已被证实能够激活5’2 AMP 激活蛋白激酶的亚单位,通过抑制骨骼肌中的酰基CoA 在胰岛细胞等非脂肪组织中,Leptin 也能够通过STA T3 激活过氧化物酶体增殖物激活受体2α,诱导酰基CoA氧化酶的表达并增强脂肪酸的氧化作用。Lepti可增加内皮细胞中活性氧成分的含量,这一效应与肥胖症患者心血管并发症的发病机制有关。另外,Leptin 还能通过α2肾上腺素能系统发挥效应,也可激活磷脂酶C 和电压依赖的Ca2 + 通道而诱导儿茶酚胺的释放。
2 Leptin 修复消化系统空腔器官的损伤
211 　Leptin 修复口腔粘膜损伤和抑制食管细胞凋亡Slomiany 等[5 ] 发现口腔溃疡引发粘膜内皮素21 ( ET21) 和Leptin 水平显著升高,随着损伤的逐步修复,ET21 水平逐步下降,但Leptin 表达量在修复期第4 天才达到高峰。使用ET 转化酶抑制剂、ETA受体拮抗剂或在用ETB受体拮抗剂时,联合使用ERK抑制剂,均能显著抑制粘膜内Leptin 表达
和延缓溃疡愈合。这些结果提示在口腔溃疡修复过程中, ET21 是诱导Leptin 释放增加的重要因子,它通过活化ETA 受体及随后的ERK/ MAPK信号途径来促进粘膜细胞增殖和修复。Ogunwobi等[6 ] 发现Leptin 能通过ERK、p38 MAPK、PI3 和JA K2 依赖的环氧化酶22 活化及前列腺素E2 释放等途径,来促进食管细胞增殖和抑制其凋亡。
212 　Leptin 的表达在胃粘膜损伤中显著增高
　　Leptin 存在于胃粘膜柱状上皮及胃腺体壁细胞、主细胞和基底部的内分泌细胞中。在急性胃粘膜损伤动物模型的溃疡边缘,Leptin mRNA 和蛋白表达水平显著增加;预先给予外源性Leptin 处理,则剂量依赖性地减低胃粘膜损伤程度,提示Leptin 对胃粘膜损伤具有保护作用[ 7 ] 。胃溃疡患者治疗前的活动性溃疡组织中Leptin 呈高表达,而愈合后的溃疡再生粘膜组织中Leptin 的表达水平明显减弱。Leptin 在溃疡周边胃粘膜组织中的大量表达,提示Leptin 可能参与了胃溃疡的修复
过程。
213 　Leptin 的表达在胃及十二指肠细菌感染后增高
　　　幽门螺杆菌( Hp) 感染是慢性胃炎、胃及十二指肠溃疡等粘膜疾病的主要病因,引起以Th1 细胞为主的浸润反应。Leptin 可调节Th1 和Th2 细胞比例的平衡,与Hp 感染所致粘膜炎症存在密切的联系。有研究证实, Hp 相关性胃炎患者胃粘膜Leptin 含量显著升高[ 8 ] 。Hp 感染可增强进食和胆囊收缩素对Leptin 分泌的诱导作用,根除Hp 治疗可使这种促进Leptin 分泌的作用减弱,同时也减弱了餐后泌酸细胞对胃泌素的反应。在Hp 相关性胃炎患者体内,Leptin 可通过调节胃液分泌发挥对粘膜细胞保护作用。消除Hp 后胃组织Lep2tin 表达明显减少,并伴体重指数增加和消化道症状的改善,也提示Leptin 对粘膜细菌感染具有应答性的表达增高。
214 　Leptin 维持胃肠道血流量以改善粘膜损伤
　　在大鼠缺血/ 再灌注损伤诱导的胃损伤模型中,外源Leptin 干预能降低胃粘膜的溃疡指数、多形核白细胞指数和血清丙二醛及蛋白质羰基成分,同时升高胃组织内的组胺水平。该结果提示Leptin 可能通过增加胃组织的组胺含量以维持胃粘膜的血流量,达到缓解缺血/ 再灌注损伤引发的胃粘膜细胞损伤和氧化应激。Hacioglu 等[9 ] 利用小鼠肠缺血/ 再灌注模型研究外源Leptin 对小肠粘膜的保护效应时也发现,腹腔内注射100μg/ kg 的Leptin 能显著降低小肠粘膜内丙二醛含量,促进肠系膜微血管内NO 合成和释放,并改善局部组织结构的病理损伤。
215 　Leptin 促进小肠及结肠损伤的修复
　　Sukhot nik 等[10 ] 切除了短肠综合征模型大鼠的75 %小肠后发现空肠和回肠组织中出现细胞显著凋亡,给予外源Leptin 能显著促进肠细胞增殖和抑制其凋亡,并改善肠道结构的重建。Leptin 还可通过诱导IL26 的释放而促进体外培养的结肠上皮细胞增殖和减少凋亡,而Leptin 缺乏则直接阻碍了小肠切除或横切术后其组织细胞的增殖和修复。此外,Leptin 通过增强血管内皮生长因子释放而诱导血管内皮细胞增殖,以及促进免疫系统的活化都有利于肠道损伤的修复。
3 　Leptin 修复消化系统实质器官的损伤
311 　Leptin 促进肝脏和胰腺的能量代谢除下丘脑以外,OB2R 还存在于肝脏和胰腺等
多种外周代谢性器官,表明Leptin 可直接影响这些器官的功能来调节机体的能量代谢。在肝脏中,Leptin 发挥类似于胰岛素的促进糖原合成和类似于胰高血糖素的促进糖异生的作用; 在胰腺中,Leptin 直接抑制胰岛素的基础分泌及其受葡萄糖诱导的释放。5’2 AMP 活化蛋白激酶是Leptin 对脂肪酸代谢的主要介导者,具有监测细胞内能量状态的作用,可通过抑制酯酰CoA 羧化酶的活性,促进脏器内脂肪酸氧化和降低脂肪酸酯化[4 ] 。Lep2tin 能选择性地激活该酶的α2 催化亚基,而进一步活化则要由Leptin 激活下丘脑2垂体2交感神经系统轴来实现,通过中枢与外周两种方式实现促进能量代谢和A TP 合成的效应。
312 　Leptin 活化肝星状细胞以促进肝纤维化
　　肝星状细胞( HSC) 及其活化在肝损伤后的纤维化过程中具有关键性作用,在活化的HSC 中均可见Leptin 及其功能性受体的表达。Leptin 与HSC 上的OB2R 结合后,可明显增加I 型胶原mR2NA 的表达,肝损伤时Leptin 水平的升高常导致纤维化的产生。Ot te 等[11 ] 发现:在肝纤维化或肝硬
化时,Leptin 水平随纤维化的程度而逐渐升高,其免疫反应性仅限于活化的HSC ,OB2R 蛋白的表达在肝损伤炎症反应阶段及肝纤维化、肝硬化时均无显著变化。因此,推测活化的HSC 可大量表达Leptin ,使血清Leptin 水平升高,并由此促进肝脏损伤后纤维化的形成。
313 　Leptin 恢复创伤后肝脏和胰腺功能
　　颜光涛等[ 12 ] 利用小鼠脓毒症模型观察Leptin对损伤后肝功能的影响时发现,采用腹腔内注射0. 1 mg/ kg 的Leptin 在损伤后12 h 时可显著降低丙氨酸氨基转移酶的水平,同时也改善肝脏的病理变化。外源性Leptin 可抑制雨蛙素诱导的胰腺炎,内源性Leptin 能限制胰腺损伤的发展,这些效
应是通过降低TNF2α和增加IL24 的表达而实现的。Leptin 还能减轻缺血性胰腺炎的胰腺损伤,并加速胰腺的修复,这种修复效应与改善胰腺血流量、促进胰腺细胞生长和限制致炎因子IL21β的释放有关。目前国内外尚未见报道Leptin 对胆囊损伤的效应,仅见Leptin 能通过调控胆盐的肝2肠循环来
促进胆汁胆固醇排泄的报道。
4 展望
　　Leptin 是一种多功能的蛋白因子,其受体的广泛分布提示Leptin 的效应靶器官的多样性,它通过介导其受体相关的细胞内信号途径参与了对消化系统器官损伤的修复作用。但是,仍然有不少问题亟待解决。例如:目前国内外的抗损伤药物均是外源性的辅助药物,由于脂肪细胞广泛分布于机体各脏器周围,而Leptin 是其分泌的主要因子,能否以Leptin 为中心进行损伤后的内源性修复干预?Leptin 和其他修复因子之间的关联如何? 能否联合使用以放大它们的修复效应? 目前国内外研究仅观察外源性Leptin 的效应,能否既应用外源性Leptin 刺激, 又诱导内源性Leptin 表达以加强Leptin 的抗损伤效应? 上述问题还需要研究人员进一步地研究。
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(陈泮藻编辑)
标记免疫分析与临床　2007 年9 月第14 卷第3 期199